Ana içerik

Konu: AP®︎/Üniversite Biyoloji > Ünite 4

Ders 3: Sinyal İletim Patikalarındaki Değişiklikler

Sinyal Aktarım Yolakları

Sinyallerin hücre zarında bulunan reseptörlerden (alıcılar) başlayarak hücre içinde nasıl yayıldığını öğrenin. İntraselüler (hücre içi) sinyal yayan molekül zincirleri intraselüler (hücre içi) sinyal iletim yolları (patikaları) olarak adlanrılır.

Giriş

Bir hücreden salgılanan sinyal verici molekül (ligand) diğer bir hücrenin reseptörüne bağlandığında sinyal iletim süreci tamamlanmış olur mu?

Eğer, ligandlarını hücre içinde bağlayarak direkt olarak genleri aktive ettiği hücre içi reseptörlerden bahsediyorsak, cevap "evet" olabilir. Fakat birçok durum için cevap "hayır"dır. Reseptörleri hücre zarının üzerinde olan hücrelerin yanıt verebilmesi için sinyalin, tıpkı "kulaktan kulağa" oyununda olduğu gibi, hücre içinde başka moleküller üzerinden de geçmesi gerekir.

Sinyallerin hücre içinde yol almasını sağlayan molekül zincirlerine hücre içi sinyal iletim yolağı adı verilir. Şimdi, hücre içi sinyal iletim yolaklarının genel özelliklerine ve bu yolaklarda kullanılan bazı mekanizmalara değineceğiz.

Bağlanma, sinyal iletim yolağını başlatır

Ligand, hücre yüzeyinde bulunan reseptöre bağlandığında, reseptörün hücre içinde kalan bölgesi bir miktar değişir. Genellikle yeni bir şekil alır ve bu da reseptörü bir enzim gibi aktifleştirebilir ya da reseptörün diğer başka moleküllere bağlanmasına olanak sağlayabilir.

Reseptördeki değişim bir dizi sinyal iletim olaylarını başlatır. Örneğin, reseptör, hücre içindeki başka bir sinyal verici molekülü tetikleyerek onun kendi hedefini aktifleştirmesini sağlayabilir. Bu tepkimeler zinciri nihayetinde tıpkı aşağıdaki çizimde gösterildiği gibi, hücrenin davranışını ya da özelliklerini değiştirmesine yol açabilir.

Bilginin akış yönünden dolayı zincirde, söz konusu molekülden önce gelen moleküller ve olaylar akış yukarı ve arkadan gelenler de akış aşağı olarak tanımlanır. Örneğin, şemadaki reseptör liganda göre akış aşağı fakat sitozoldeki proteinlere göre akış yukarıdır. Birçok sinyal iletim yolağı başlangıç sinyalini çoğaltarak bir molekül ligandın, akış aşağısındaki birden fazla molekülü aktifleştirebilmesine olanak sağlar.

Sinyal yayan moleküller genellikle proteinlerdir. Fakat, iyon ve fosfolipit gibi, protein olmayan moleküller de önemli roller oynayabilir.

Fosforlanma

Yukarıdaki çizim, "açık" (etkin) veya "kapalı" (etkin değil) olarak nitelendirilmiş birtakım baloncukları (sinyal molekülleri) gösteriyor. Bir baloncuk için açık veya kapalı olmak ne anlama gelir? Proreinler birçok yolla aktive ya da inaktive edilebilirler. Proteinin aktivitesini değiştirmek için kullanılan yollardan biri de, fosforlanma adı verilen bir işlem ile proteinin bir veya birçok bölümüne fosfat grubu eklenmesidir.

Fosfat grupları proteinin herhangi bir bölgesine bağlanamazlar. Yalnızca, yan zincirlerinde hidroksil (-OH) grubu bulunan, tirozin, treonin ve serin adlı üç aminoasitten birine bağlanabilirler. Fosfat grubunun transferi kinaz adında bir enzim tarafından katalizlenir ve hücreler farklı hedefleri fosforlayan birçok kinaza sahiptirler.

Fosforlanma genellikle bir şalter gibi davranır fakat etkileri proteine göre değişir. Bazı durumlarda proteini daha aktif kılabilir (örneğin, katalizi arttırmak ya da bir moleküle bağlanmasını sağlamak). Bazı durumlarda ise proteini inaktive edebilir ya da proteinin bozulmasına sebep olabilir.

Küçük bir fosfat grubunun eklenmesi bir proteinin davranışında nasıl bu kadar büyük etkiye sebep olabilir? Cevap temel biyokimyada yatıyor: fosfat grubunun eklenmesi proteinin yüzeyinde büyük bir negatif yük kümesi oluşmasına sebep oluyor.

Bu negatif yük, içindeki amino asitleri çekerek veya iterek proteinin şeklini değiştiriyor. Bir proteinin davranışı şekline bağlı olduğundan proteinin şeklinin değişmesi onun bir enzim olarak çalışmasını aktivitesini arttırarak ya da azaltarak etkileyebilir. Alternatif olarak, fosforlanma bir etkileşim partneri (mesela bolca pozitif yüke sahip olan biri) için kenetlenme bölgesi sağlayabilirken, başka bir partnerin bağlanmasını engelleyebilir.

Bunlar için yalnızca birkaç örnek var fakat fosfat gruplarının bir proteinin kimyasal davranışını nasıl değiştirdiğine ışık tutmak açısından son derece faydalı.

Fosforlanma genellikle kalıcı değildir. Hücrelerin proteinleri fosforlanmadan önceki durumlarına döndürmek için, hedef molekülden fosfat grubunu ayıran fosfotaz enzimleri vardır.

Fosforlanma örneği: MAPK sinyal yolağı

Fosforlanmanın nasıl işlediğini daha iyi anlamak için bu tekniği kullanan gerçek bir sinyal yolağı örneğini inceleyelim: büyüme faktörü sinyal iletimi. Özellikle de, epidermal büyüme faktörü (EGF) yolağınının hücresel cevap oluşturulması için bir dizi kinazın rol oynadığı bölümünü ele alacağız.

Bu şema epidermal büyüme faktörünün sinyal yolağının bir kısmını gösteriyor:

Fosforlanma (P ile gösterilmiş) bu yolağın birçok aşamasında önemli rol oynar.

Büyüme faktörü ligandları reseptörlerine bağlandıklarında, reseptörler çiftlere ayrılır ve kinaz gibi davranarak birbirlerinin hücre içindeki kuyruklarına fosfat grupları bağlarlar. Reseptörler ve ligandlar makalesinde, konu ile ilgili daha fazla ayrıntı bulabilirsiniz.
Aktive edilmiş reseptörler bir seri olayı (fosforlanmaya dahil olmadığı için bunları atlıyoruz) tetikler. Bu olaylar Raf kinazı aktive eder.
Aktif Raf, MEK’i fosforlar ve aktifleştirir. MEK ise ERK’leri fosforlar ve aktifleştirir.
ERK’ler farklı hedef molekülleri fosforlar ve aktifleştirir. Bu moleküller, c-Myc gibi transkiripsiyon faktörleri olabileceği gibi sitoplazmik hedefler de olabilir. Aktifleştirilen hedefler hücrenin büyümesine ve bölünmesine önayak olurlar.

Raf, MEK ve ERK’ler mitojenle aktive edilen protein kinaz (MAPK) adı verilen üç aşamalı kinaz sinyal yolağını oluştururlar. (Mitojen hücrenin mitoza girmesine ya da bölünmesine sebep olan sinyaldir.) Hücre bölünmesinin desteklenmesinde son derece önemli bir rol oynadıkları için, Raf ve c-Myc büyüme faktörü reseptörünü kodlayan genler proto-onkogendir, bir başka deyişle bu proteinlerin aşırı aktif formları kanser ile ilişkilidir.

^{1}

MAP kinaz sinyal iletim yolağı biyolojide oldukça yaygındır: insanlardan mayaya ve bitkilere kadar geniş bir organizma yelpazesinde bulunurlar. Farklı organizmalardaki MAPK yolaklarının benzerliği, bu yolakların yaşamın evrimsel tarihinin erken dönemlerinde ortaya çıktığı ve günümüz hayvanlarının, bitkilerinin ve mantarların ortak atalarında var olduğu teorisini destekliyor

^{2}

İkincil haberciler

Proteinler, sinyal iletimi yolaklarında önemlidirler ancak diğer moleküler de katkı sağlayabilirler. Birçok yolak, küçük ve protein olmayan, reseptöre bir ligandın (“birincil haberci”) bağlanmasıyla başlayan sinyalleri ileten ikincil haberci moleküllerine sahiptir.

İkincil haberciler,

{Ca}^{2 +}

iyonları, döngüsel AMP (cAMP), ATP türevleri ve fosfolipitlerden oluşan inositol fosfatlar olabilir.

Kalsiyum iyonları

Kalsiyum iyonları ikincil haberci olarak yaygın olarak kullanılırlar. Birçok hücrede, hücre zarındaki iyon pompaları onları devamlı olarak uzaklaştırmaya çalıştıkları için sitozoldaki kalsiyum iyonu (

{Ca}^{2 +}

) konsantrasyonu çok düşüktür.

{Ca}^{2 +}

iyonları, sinyal iletimi işlemi için endoplazmik retikulum gibi bileşenlerde saklanabilir.

Kalsiyum iyonlarını ikincil haberci olarak kullanan yolaklarda, akış yukarı sinyal iletimleri, ligand kapılı kalsiyum iyonu kanallarına bağlanan ve açılmalarını sağlayan ligandlar salgılar. Bu açık kanallar hücre dışında bulunan yüksek miktarlardaki

{Ca}^{2 +}

‘nin sitoplazmaya geçiş yapmasını sağlar ve sitoplazmik

{Ca}^{2 +}

konsantrasyonu artar.

Salınan

{Ca}^{2 +}

, sinyal iletimine nasıl yardımcı olur? Hücredeki bazı proteinlerin

{Ca}^{2 +}

iyonlarının bağlanabilmesi için bölgeleri vardır ve salınan iyonlar bu proteinlere bağlanarak onların şeklini ve böylece aktivitelerini de değiştirir. Bulunan proteinler ve oluşturulan cevap farklı hücreler için farklı şekillerdedir. Örneğin, pankreasın β-hücrelerindeki

{Ca}^{2 +}

sinyal iletimi insülin salınımına neden olurken kas hücrelerindeki

{Ca}^{2 +}

sinyal iletimi ise kas kasılmasına neden olur.

Siklik AMP (cAMP)

Farklı hücre tiplerinde kullanılan bir başka ikincil haberci de ATP'den elde edilen küçük bir molekül olan siklik adenozin monofosfattır (siklik AMP ya da cAMP). Sinyallere cevap oluşturulurken adenilat siklaz adı verilen bir enzim ATP'den iki fosfat çıkarıp kalan fosfatları da halka şekline getirip şekere bağlayarak ATP'yi cAMP'ye dönüştürmüş olur.

cAMP, daha sonra protein kinaz A (PKA) adı verilen bir enzimi aktive ederek enzimin hedeflerini fosforlayıp sinyali ulaştırmasına olanak sağlar. Protein kinaz A birçok hücre tipinde bulunmaktadır ve her birinin farklı hedef proteini vardır. Bu, aynı cAMP ikincil habercisinin farklı durumlarda farklı cevaplar üretmesini sağlar.

cAMP sinyal iletimini, fosfodiesteraz adı verilen, cAMP halkasını kırarak onu adenozin monofosfata (AMP) çeviren bir enzim ile deaktive edilir.

İnositol fosfatlar

Hücre zarındaki fosfolipitler, hücrenin yapısal bileşenleri olarak düşünülse de sinyal iletiminde de önemli roller üstlenebilirler. Fosfatidilinositoller adı verilen fosfolipitler, fosforlanarak ikiye ayrılır ve her iki parça da ikincil haberci gibi davranır.

Özellikle de sinyal iletiminde önemli olan bu gruptaki lipide

{PIP}_{2}

adı verilir. Fosfolipaz C, sinyale cevap olarak

{PIP}_{2}

'yi DAG ve

{IP}_{3}

olmak üzere iki parçaya ayırır. Bu parçaların her ikisi de ikincil haberci olarak davranabilir.

DAG hücre zarında kalarak protein kinaz C (PKC) adı verilen bir proteini aktifleştirir ve böylece onun da kendi hedefini fosforlamasını sağlar.

{IP}_{3}

ise sitoplazmaya geçip endoplazmik retikulumdaki ligand kapılı kalsiyum kanallarına bağlanarak sinyal iletimini devam ettirecek olan

{Ca}^{2 +}

iyonlarını serbest bırakır.

Aslına bakarsanız her şey bundan daha karmaşık!

Sinyal yolakları çok çabuk karmaşıklaşabilir. Örneğin, daha önce görmüş olduğumuz epidermal büyüme faktörü sinyal yolağının tam hâli kocaman bir tüy yumağına benziyor ve çizmeye kalkışınca da büyükçe bir yer kaplıyor! Bunu Sal Khan'ın MAPK yolağı videosundan kendi gözlerinizle görebilirsiniz.

Bu karmaşıklık, yolakların çoğunlukla diğer yolaklarla etkileşim içinde olmasından kaynaklanır. Yolaklar etkileşime girdiklerinde hücrenin mantık işlemleri yapmasını ve birçok kaynaktan gelen bilgilere karşı en iyi cevabı "hesaplamasını" sağlar. Örneğin, iki farklı yolaktan gelen sinyallerin bir cevap oluşturması gerekebilir ve bu, mantıkta "VE"ye karşılık gelir. Ayrıca, her iki yolak da aynı cevabın oluşmasını tetikleyebilir bu ise mantıkta "YA DA" anlamına gelmektedir.

Sinyal iletimindeki başka bir karmaşıklık ise aynı sinyal verici molekülün hücrede bulunan moleküllere göre farklı cevaplar oluşturmasından kaynaklanmaktadır

^{3}

. Örneğin, asetilkolin ligandı, iskelet ve kalp kasında farklı etkiler gösteriyor çünkü bu hücre tipleri farklı yolakları tetikleyen farklı asetilkolin reseptörlerine sahipler

^{4, 5, 6}

Bunlar, sinyal iletim yolaklarını zorlayıcı kılan fakat aynı zamanda da üzerinde çalışması büyüleyici olan birkaç karmaşıklık örneğiydi. Hücre-hücre sinyal iletimi yolakları, özellikle de daha önceden gördüğümüz epidermal büyüme faktörü yolağı, araştırmacıların kansere karşı yeni ilaçlar geliştirme çalışmalarının odak noktasıdır

^{7, 8}

Açıklama:

Bu makalenin uyarlandığı kaynak: “Propagation of the signal,” OpenStax College, Biology (CC BY 3,0). Orijinal makaleyi ücretsiz olarak bu adresten indirebilirsiniz: http://cnx.org/contents/185cbf87-c72e-48f5-b51e-f14f21b5eabd@9,85.

Uyarlanmış makale CC-BY-NC-SA 4.0 lisansıyla lisanslanmıştır.

Alıntı yapılan çalışmalar:

Oncogene. (29 Haziran 2016). Alıntı yapılan tarih ve kaynak: 23 Temmuz 2016, Wikipedia: https://en.wikipedia.org/wiki/Oncogene.
Widmann, Christian, Gibson, Spencer, Jarpe, Matthew B. ve Johnson, Gary L. (1999). Mitogen-activated protein kinase: Conservation of a three-kinase module from yeast to human. Physiological Reviews 79(1), 143-180. http://physrev.physiology.org/content/79/1/143.long.
Reece, J. B., Urry, L. A., Cain, M. L., Wasserman, S. A., Minorsky, P. V. ve Jackson, R. B. (2011). Cell communication. Campbell biology (10. baskı). San Francisco, CA: Pearson, 224.
Alberts, B., Johnson, A., Lewis, J., Raff, M., Roberts, K. ve Walter, P. (2002). General principles of cell communication. Molecular biology of the cell (4. baskı). New York, NY: Garland Science. Alıntı yapılan kaynak: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26813/#_A2756_.
Muscarinic acetylcholine receptor. (28 Eylül 2015). Alıntı yapılan tarih ve kaynak: 8 Kasım 2015, Wikipedia:https://en.wikipedia.org/wiki/Muscarinic_acetylcholine_receptor.
Klabunde, R. E. (2013). Adrenergic and cholinergic receptors in the heart. Cardiovascular physiology concepts. Alıntı yapılan kaynak: http://www.cvphysiology.com/Blood%20Pressure/BP010.htm.
Chong, C. R. ve Jänne, P. A. (2013). The quest to overcome resistance to EGFR-targeted therapies in cancer. Nature Medicine, 19, 1389-1400. http://dx.doi.org/10,1038/nm.3388.
Roberts, P. J. ve Der, C. J. (2007). Targeting the Raf-MEK-ERK mitogen-activated protein kinase cascade for the treatment of cancer. Oncogene, 26, 3291-3310. http://dx.doi.org/10,1038/sj.onc.1210422.

Ek referanslar:

Acetylcholine. (08.11.2015). 08.11.2015 tarihinde Wikipedia'dan indirilmiştir: https://en.wikipedia.org/wiki/Acetylcholine.

Alberts, B., Johnson, A., Lewis, J., Raff, M., Roberts, K. ve Walter, P. (2002). General principles of cell communication. Molecular biology of the cell (4. baskı). New York, NY: Garland Science. Alıntı yapılan adres: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26813/.

APExBIO. (2013). EGFR [signaling pathway map]. Tyrosine kinase/adaptors. Alıntı yapılan adres: http://www.apexbt.com/research-area/tyrosine-kinase/egfr.html.

Chong, C. R. ve Jänne, P. A. (2013). The quest to overcome resistance to EGFR-targeted therapies in cancer. Nature Medicine, 19, 1389-1400. http://dx.doi.org/10,1038/nm.3388.

Cooper, G.M. (2000). Pathways of intracellular signal transduction. The cell: A molecular approach (2. baskı). Sunderland, MA: Sinauer Associates. Alıntı yapılan kaynak: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9870/.

Ghazi, A. and VijayRaghavan, K. (2000). Developmental biology: Control by combinatorial codes. Nature, 408, 419-20. http://dx.doi.org/10,1038/35044174.

Giubellino, A., Burke, T. R. ve Bottaro, D. P. (2008). Grb2 Signaling in cell motility and cancer. Expert Opin. Ther. Targets, 12(8), 1021-1033. Alıntı yapılan kaynak: www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2764957/.

Klabunde, R. E. (2013). Adrenergic and cholinergic receptors in the heart. Cardiovascular physiology concepts. Alıntı yapılan adres: http://www.cvphysiology.com/Blood%20Pressure/BP010.htm.

Lodish, H., Berk, A., Zipursky, S. L., Matsudaira, P., Baltimore, D. ve Darnell, J. (2000). Second messengers. Molecular cell biology (4. baskı, bölüm 20,6). New York, NY: W. H. Freeman. Alıntı yapılan adres: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21705/.

MAPK/ERK pathway. (02.11.2015). 07.11.2015 tarihinde Wikipedia'dan indirilmiştir: https://en.wikipedia.org/wiki/MAPK/ERK_pathway.

Matallanas, D., Birtwistle, M., Romano, D., Zebisch, A., Rasch, J., von Kriegsheim, A. ve Kolch, W. (2011). Raf family kinases: Old dogs have learned new tricks. Genes Cancer, 2(3), 232-260. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21779496.

McCain, J. (2013). The MAPK (ERK) pathway: Investigational combinations for the treatment of BRAF-mutated metastatic melanoma. Pharmacy and Therapeutics, 38(2), 105-108. Alıntı yapılan adres: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3628180/.

McCubrey, J. A., Steelman, L. S., Chappell, W. H., Abrams, S. L., Wong, E. W. T., Chang, F., Lehmann, B., Terrian, D. M., Milella, M., Tafuri, A., Stivala, F., Libra, M., Basecke, J., Evangelisti, C., Martelli, A. M. ve Franklin, R. A. (2007). Roles of the Raf/MEK/ERK pathway in cell growth, malignant transformation and drug resistance. Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Cell Research, 1773(8), 1263-1284. http://dx.doi.org/10,1016/j.bbamcr.2006,10.001.

Muscarinic acetylcholine receptor. (28.08.2015). 08.11.2015 tarihinde Wikipedia'dan indirilmiştir: https://en.wikipedia.org/wiki/Muscarinic_acetylcholine_receptor.

Myc. (08.10.2015). 07.11.2015 tarihinde Wikipedia'dan indirilmiştir: https://en.wikipedia.org/wiki/Myc.

Nuclear proto-oncogenes and transcription factors. (2013). In S. Pelengaris and M. Khan (Eds.), Biology of cancer: A bridge from bench to bedside (2nd ed.). Oxford, UK: Wiley-Blackwell.

Oncogene. (29 Haziran 2016). Alıntı yapılan tarih ve kaynak: 23 Temmuz 2016, Wikipedia: https://en.wikipedia.org/wiki/Oncogene.

Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate. (05.08.2015). 07.11.2015 tarihinde Wikipedia'dan indirilmiştir: https://en.wikipedia.org/wiki/Phosphatidylinositol_4,5-bisphosphate.

Purves, W. K., Sadava, D. E., Orians, G. H. ve Heller, H.C. (2004). Muscle contraction. Life: the science of biology (7. baskı, sayfa 904-911). Sunderland, MA: Sinauer Associates.

Ras subfamily. (29.10.2015). 07.11.2015 tarihinde Wikipedia'dan indirilmiştir: https://en.wikipedia.org/wiki/Ras_subfamily.

Raven, P. H., Johnson, G. B., Mason, K. A., Losos, J. B. ve Singer, S. R. (2014). Cell communication. Biology (10. baskı, sayfa 168-185). New York, NY: McGraw-Hill.

R & D Systems. (2015). The ERK signal transduction pathway. Articles. Alıntı yapılan adres: https://www.rndsystems.com/resources/articles/erk-signal-transduction-pathway.

Reece, J. B., Urry, L. A., Cain, M. L., Wasserman, S. A., Minorsky, P. V. ve Jackson, R. B. (2011). Cell communication. Campbell biology (10. baskı, sayfa 210-231). San Francisco, CA: Pearson.

Roberts, P. J. ve Der, C. J. (2007). Targeting the Raf-MEK-ERK mitogen-activated protein kinase cascade for the treatment of cancer. Oncogene, 26, 3291-3310. http://dx.doi.org/10,1038/sj.onc.1210422.

Widmann, Christian, Gibson, Spencer, Jarpe, Matthew B. ve Johnson, Gary L. (1999). Mitogen-activated protein kinase: Conservation of a three-kinase module from yeast to human. Physiological Reviews 79(1), 143-180. http://physrev.physiology.org/content/79/1/143.long

Tartışmaya katılmak ister misiniz?

Giriş Yap

Sıralama ölçütü:

Henüz gönderi yok.

İngilizce biliyor musunuz? Khan Academy'nin İngilizce sitesinde neler olduğunu görmek için buraya tıklayın.